對微波合成的認識——微波合成與藥物化學

提高研發效率是當前制藥業面臨的zui大挑故之一。在未來的10年里。制藥業內大量的藥品權即將到期。為了保持競爭力，制藥公司需要不停地尋找策略以彌補銷售額的下降，保持強勁的增長勢頭以及保證股東的利益?；蚪M學和蛋白質組學研究的影響正在引起藥物靶點在數zui土爆炸性的增長。目前的藥物治療主要基于僅僅大約500個生物靶標，而這個數目在十年后將會達到10000。為了發現更多的能夠針對所有靶點的潛在候選藥物，制藥公司對于應用在基因組學和蛋白質組學研究、組合化學及生物活性篩選上的高通量生產技術作了較大的投資。盡管如此，先導化合物的優化與藥物化學仍然是藥物研發過程中的瓶頸。研發具有所需生物活性的化合物仍是耗時而昂貴的。因此，更多的注意力正在轉向化學物質的更加快速合成與篩選的技術上，以便發現功能化合物。

    組合化學與高通量合成領域的技術發展對于藥物化學的發展也相當有益。這一學科已經成為促進化合物庫的設計、合成、純化和分析的方法與技術發展的革新機器。這些新的工具對制藥業中先導簽化合物的鑒定以及先導化合物的優化兩方面都有著重大影響?，F在可以設計合成出龐大的化合物庫，用于提供針對新的治療靶點的有價值的先導化合物?；瘜W家一旦研究出一種合適的高速先導化合物合成法，就可以同時合成和純化成百上千的相似分子，用以發現新的先導化合物，并且（或者）以的速度獲得結構與活性的關系。

    常規的平行/組合合成瓶頸在于如何優化反應條件,從而以合適的產率和純度得到所需產物。由于很多反應序列需要至少一步或多步的長時間加熱步驟，這些反應條件的優化通常耗時且困難。在受控條件下的微波輔助加熱法（微波合成）已經成為藥物化學和藥物研發應用中的一門重要技術。一般情況下，它可以顯著地縮短反應時間，通?？梢詮臄堤旎驍敌r，縮短至幾分鐘甚至幾秒鐘，可以在幾個小時內測定許多反應參數，從而優化目標化學反應。因此，可以憑借這一新技術通過平行的或（自動化的）連續的方法快速地合成出化合物庫。此外，微波合成也能夠發現新的反應途徑，用于在整體上拓展“化學空間”，尤其是“與生物相關的、藥物化學的空間”。

    微波合成對于藥物化學的成就有著特殊的潛在影響，至少體現在藥物研發的3個主要階段:先導化合物的形成，先導化合物活性的發現和先導化合物的優化。藥物化學要解決的是基礎生物學和臨床上的問題。它首先致力于制備合適的分子工具以確認機理，zui終的努力則轉向了候選藥物的生化、藥代動力學、藥理學、臨床的和具有競爭力的特征的優化。貫穿這一藥物發明和發展過程的一個共同主題是速度。速度意味著競爭上的優勢，更為地利用昂貴而有限的資源，更迅速地探究結構與活性之間的關系（SAR） ,得到增強的智力資產的宣傳，對急需藥物更及時配送，從而zui終決定了*的分配。對于制藥業和藥物化學家而言，時間的確就是金錢，而微波化學已成為這一活躍的、對時間極其敏感的領域的一個中心工具。

    和所有科學一樣，化學包含了無止境的反復假設和實驗，而實驗結果則指引著項目的發展。微波合成法縮短了反應時間，方便了快速跟蹤和優化反應，加快了“假設一實驗一結果”這一反復過程，從而在單位時間內獲得更多的決定點。為了充分利用微波合成的益處，研究人員必須做好“失敗是成功之母”的準備。失敗可能耗費幾分鐘，而一旦成功則贏得了許多小時甚至是許多天的時間。以這種速度可以對反應條件進行多種改變，允許研究人員在早晨時討論“我們應該試什么”，而午后則討論“結果是什么”。（“午飯后討論”式的咒語）。所以，毫不奇怪，大部分制藥公司、農用化學品公司和生物技術公司已經在他們的化學項目中將微波合成作為一線方法而大量使用，既用于化合物庫的合成，也用于先導化合物的優化過程，因為他們意識到這一技術具有加速化學反應，從而加快藥物研發過程的能力。
 

美國 CEM 環形聚焦單模微波合成系統