【CEM】快速兩步微波輔助合成乙酰氨基酚

一、引言

幾乎每一種化學(xué)合成過程都能從微波加熱中受益，其優(yōu)勢包括縮短反應(yīng)時(shí)間、減少廢物產(chǎn)生和提升產(chǎn)品純度。在小分子合成領(lǐng)域，微波輻射技術(shù)取得了顯著的成就；無論是重排反應(yīng)還是過渡金屬催化，微波都證明了自己是一種高效且有效的合成工具。進(jìn)行氫化、羰基化等需要?dú)鈶B(tài)反應(yīng)物的轉(zhuǎn)變雖然可行，但這依賴于通常過量的試劑來現(xiàn)場生成氣體，這種做法降低了原子利用率，使產(chǎn)品純化過程變得復(fù)雜，并且會導(dǎo)致容器內(nèi)壓力迅速上升。然而，Discover SP™ 微波的氣體添加套件（圖1）使得能夠安全、簡便且直接地使用氣態(tài)試劑進(jìn)行微波輻照。

圖1：配備氣體添加套件的CEM Discover SP微波反應(yīng)器

為了展現(xiàn)微波輔助合成中添加氣態(tài)試劑的簡便性，研究人員開發(fā)了一種以4-硝基苯酚為原料，通過兩個(gè)步驟合成常見止痛藥乙酰氨基酚的方法（圖2）。利用氣體添加套件，完成了4-硝基苯酚的氫化反應(yīng)，隨后通過對所得4-氨基苯酚進(jìn)行乙?；晒χ苽淞艘阴０被?。

圖2：從4-硝基苯酚合成乙酰氨基酚的過程

二、材料和方法

試劑

實(shí)驗(yàn)所需的醋酸酐、乙酸乙酯、己烷、4-硝基苯酚以及碳載鈀(10 wt. %)均購自西格瑪奧德里奇公司（美國密蘇里州圣路易斯市）。

實(shí)驗(yàn)步驟

首先，在一個(gè)經(jīng)過烘箱干燥（180 °C）的10毫升反應(yīng)容器中，配備攪拌磁子，依次加入4-硝基苯酚（140毫克，相當(dāng)于1.0毫摩爾，1.0當(dāng)量）、碳載鈀(10 wt. %，10毫克，相當(dāng)于0.01毫摩爾，1.0 mol %)和乙酸乙酯（2.0毫升）。緊接著，將該容器置于Discover SP微波反應(yīng)器的腔體內(nèi)，并安裝氣體添加套件的衰減器蓋組件。容器經(jīng)過三次H₂（5 bar）吹掃后，加壓至5 bar，在150瓦特的功率下加熱至80 °C。十分鐘之后，再次向容器內(nèi)充入H₂（5 bar），并在80 °C下繼續(xù)加熱十分鐘。待反應(yīng)液冷卻至室溫后，將其轉(zhuǎn)移到一個(gè)新的10毫升反應(yīng)容器中，此容器同樣配備了攪拌磁子，并用乙酸乙酯（1.0毫升）洗滌原容器。

轉(zhuǎn)移完畢后，向新容器中加入醋酸酐（0.19毫升，相當(dāng)于2.0毫摩爾，2.0當(dāng)量），并使用聚四氟乙烯襯里的硅膠帽將容器密封。然后將該容器再次放入Discover SP微波反應(yīng)器的腔體中，在100瓦特的功率下將反應(yīng)液加熱至60 °C，并持續(xù)5分鐘。待反應(yīng)液冷卻至室溫后，直接將其加載到硅膠柱上，使用乙酸乙酯與己烷（2:1）的混合溶劑進(jìn)行洗脫，最后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。

三、結(jié)果

通過這種合成方法，我們成功獲得了白色固體狀的乙酰氨基酚，產(chǎn)率達(dá)到了63%（95毫克，0.63毫摩爾）。

四、結(jié)論

利用配備了氣體添加套件的 Discover SP 微波反應(yīng)器，我們順利地通過氫化/乙?；瘍刹胶铣煞ㄖ苽淞艘阴０被?。首先，在微波輔助下，通過加入 H₂ 氣體進(jìn)行了鈀催化的4-硝基苯酚還原反應(yīng)，得到了4-氨基苯酚。隨后，使用醋酸酐對所得到的自由胺實(shí)施了乙?；⒃谖⒉ㄝ椪諚l件下生成了乙酰氨基酚。經(jīng)過一個(gè)簡單的提純步驟后，我們以 63% 的產(chǎn)率將其分離出來。從4-硝基苯酚的初次氫化到乙酰氨基酚的最終提純，整個(gè)合成過程僅用了不到90分鐘就完成了，相比傳統(tǒng)的硝基芳烴氫化反應(yīng)，節(jié)省了70%的時(shí)間。此外，配備了氣體添加套件的 Discover SP 為用戶提供了一種安全簡便的氣態(tài)試劑添加手段，避免了與傳統(tǒng)合成方法關(guān)聯(lián)的潛在危險(xiǎn)，如使用 H₂ 球等，同時(shí)也證明了這是一種快速、高效、安全的化學(xué)合成實(shí)用工具。

五、引用

(1) Hayes, B. L. Aldrichimica ACTA 2004, 37, 66–76.

(2) Lahred, M.; Moberg, C.; Hallberg, A. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 717–727.

(3) Vanier, G. Synlett 2007, 1, 0131–0135.

(4) Menard, D.; Niculescu-Duvaz, I.; Dijkstra, H. P.; Niculescu Duvaz, D.; Suijkerbuijk, B. M. J. M.; Zambon, A. Nourry, A.; Roman, E.; Davies, L.; Manne, H. A.; Friedlos, F.; Kirk, R.; Whittaker, S.; Gill, A.; Taylor, R. D.; Marais, R.; Springer, C. J. J. Med. Chem. 2009, 52, 3881–3891.